PRAFORMULASI SEDIAAN TABLET METODE GRANULASI KERING

PRAFORMULASI SEDIAAN TABLET METODE GRANULASI KERING

        I.            DATA BAHAN AKTIF

 

¯  Zat aktif : Asetosal (Asam Asetil Salisilat)

¯  Rumus bangun                        :

¯  Rumus molekul                       : C₉H₈O₄

¯  BM                                          : 180,16

¯  Organoleptik                           :

Hablur tidak berwarna atau serbuk hablur putih, umumnya seperti seperti jarum atau lempengan tersusun, tidak berbau atau hampir tidak berbau, rasa asam

¯  Kelarutan                                :

Sukar larut dalam air, mudah larut dalam etanol, larut dalam kloroform, dan dalam eter, sukar larut dalam eter mutlak

¯  Titik lebur                                : 141⁰-144⁰

¯  Susut pengeringan                  : tidak lebih dari 0,5%

¯  Sisa pemijaran                        : tidak lebih dari 0,1 %

¯  Stabilitas                                 :

Stabil di udara kering, di dalam udara lembap secara bertahap terhidrolisa menjadi asam salisilat dan asam asetat

¯  Penyimpanan                          : dalam wadah tertutup

¯  Khasiat dan penggunaan        : analgetikum dan antipiretikum

¯  Dosis                                        :

DL anak-anak :

·         1 tahun kebawah    : 1xp= 10mg/bulan

 1xh= 30-40mg/bulan

·         1-3 tahun                 : 1xp = 50-60mg/tahun

1xh = 150-240mg/tahun

·         3-6 tahun                 : 1xp = 40-50 mg/tahun

1xh = 120-200mg/tahun

·         6-12 tahun               : 1xp = 30-40 mg/tahun

1xh = 90-160mg/tahun

Dewasa           :

·         DL: 1xp = 500mg – 1g

1xh = 1,5 g – 3 g

·         DM : 1xp = 1 g

1xh = 8 g

¯  Mekanisme kerja        :

Menghamabat enzim siklo-oksigenase sehingga koversi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu

¯  Kontraindikasi             :

Ulkus peptikulum, gagal hati dan ginjal, wanita hamil, hemofilia, hipersensitifitas

¯  Efek samping              : muntah, mual, anemia sekunder

¯  Interaksi obat :

Tidak boleh diberikan bersama antikoagulan, menurunkan kadar gula darah sehingga harus berhati-hati bila diberikan bersama obat antidiabetes oral. Kejadian ulserasi lambung meningkat, bila diberikan bersama AINS lain. Meningkatkan toksisitas asam valproat.

¯  Farmakokinetik           :

a.      Absorbsi          : dari lambung ke usus kecil

b.      Distribusi         :

Distribusi cepat ke dalam banyak cairan dan jaringan tubuh, hidrolisis salisilat ( aktif ) oleh esterase dalam GI mukosa, sel darah merah, cairan sinovial dan darah

c.       Metabolisme   : khususnya oleh enzim mikrosomonal hati

d.      Waktu paruh   : 15 – 20 menit

e.      Eliminasi         : ginjal sebagai salisilat dan metabolisme terkonjugasi

¯  OTT                             :

Dengan asam bebas, asetanilida, amindopirin, phenazon, heksamin, garam besi, phenobarbiton sodium, garam kuinin, potasium dan sodium iodida, alkali hidroksida, karbonat dan stearat.

      II.            DATA BAHAN TAMBAHAN

1.      Amilum Kering

      Pemerian : serbuk halus, kadang-kadang berupa gumpalan kecil, putih tidak berbau, tidak berasa.

      Kelarutan : praktis tidak larut dalam air dingin dan dalam etanol 95 %.

      Susut pengeringan : tidak lebih dari 15 %

      Kadar abu : tidak lebih dari 0,6 %

      pH : 5,5 - 6,5

      Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering.

      Penggunaan : glidant, tablet and capsul diluents, penghancur, tablet binder.

Use	Concentration ( % b/b )
Binder	5 – 25
Penghancur	3 – 15

      Penyimpanan : dalam wadah tertutup, ditempat sejuk dan kering.

2.      Avicel pH 102 ( Mycrocrystalline cellulose )

      Pemerian : jernih, kadang berwarna putih, tidak berbau, tidak berasa, kadang terlihat seperti bubuk kristal.

      Titik lebur : chars 260 - 270 ⁰ C

      Kelarutan : sedikit larut dalam 5% b/v larutan sodium hidroksida, praktis tidak larut dalam air, asam encer dan sebagian pelarut organik.

      Luas permukaan spesifik : untuk avicel PH-102 adalah 1,21 – 1,30 m2/g

      Kegunaan : adsorbent, suspending agent, disintegrant, pengisi tablet dan kapsul.

      Incompatible : dengan bahan oksidasi kuat

Use	Concentration ( % )
Adsorbent	20 – 90
Anti- adherent	5 – 20
Capsule diluents	20 – 90
Tablet disintegrant	5 – 15
Tablet diluents	20 – 90

3.      Hidroksi Propil Metil Selulosa ( HPMC)

      Pemerian              : serbuk putih tidak berbau dan tidak memiliki rasa, larut dalam air

      Kelarutan              : larut dalam air dingin, praktis tidak larut dala kloroform, etanol, dan eter, tetapi tidak larut dalam campuran etanol dan diklorometan, dalam campuran metanol dan diklorometan, dan campuran air dan alkohol

      Stabilitas               : stabil dan harus disimpan dalam wadah tertutup baik ditempat sejuk dan kering

      OTT                       : inkompatibel dengan agen pengoksidasi, jika non ionic maka tidak akan membentuk kompleks dengan garam metalik, atau ion organik menjadi endapan yang tidak larut. Tidak boleh dicampur dengan bahan yang mengandung aspirin, beberapa vitamin garam-garam alkaloid.

      Fungsi                    : penyalut tablet, pengikat tablet, stabilizing tablet, agen peningkat viskositas

Sifat fisika kiia HPMC ditentukan oleh kandungan gugus metoksi, hidroksipropil dan berat molekulnya. Sifat pengembangan ( swelling ) dan kelarutan HPMC tergantung pada berat molekul, derajat substitusi cross-linking

HPMC mempunyai sifat larut dalam air sehingga mengahsilkan larutan yang jernih dan dapat menghasilkan tablet yang cukup keras. Dapat digunakan sebagai pengikat tablet pada konsentrasi 2 % sampai 5 %

4.      Natrium Lauryl Sulfate (Sodium Lauryl Sulfate (SLS))

§  Nama Lain                        : Dodecyl Sodium Sulfat, Sodium Monolauryl Sulfat

§  Pemerian              : Serbuk atau hablur, putih atau kuning pucat, bau lemah dank has.

§  Rumus Molekul    : C12H25NaO4S

§  Struktur Molekul :

§  Kegunaan : Anionic surfactant; detergent; emulsifying agent; skin penetrant; tablet and capsule lubricant; wetting agent. tablet dan kapsul ; wetting agent.

§  Kadar                    : Lubrikan 1-2%

§  Kelarutan              :

Ø  Sangat larut dalam air

Ø  Larutan berkabut

Ø  Larut sebagian dalam etanol (95%) p

§  OTT                       : Kationik surfaktan, garam alkaloid, garam potassium.

§  Incompatibilitas   : Natrium lauryl sulfate bereaksi dengan surfaktan kationik, menyebabkan hilangnya aktivitas bahkan dalam konsentrasi terlalu rendah dapat menyebabkan presipitasi. Pada pH 9,5-10,0 Natrium Lauryl Sulfat agak korosif terhadap baja ringan, tembaga, kuningan, perunggu, dan aluminium. Natrium Lauryl Sulfate juga tidak kompatibel dengan beberapa garam alkaloid dan presipitat dengan garam potassium.

§  Stabilitas   : Natrium Lauryl Sulfat stabil dalam kondisi penyimpanan normal. Namun dalam larutan di bawah kondisi ekstrim yaitu pada  pH 2,5 atau di bawahnya. Hal itu dapat menyebakan hidrolisis pada lauryl alcohol dan Sodium Bisulfat. Bahan harus di simpan dalam wadah tertutup, jauh dari pengoksidasi yang kuat, dalam tempat yang dingin, tempat kering.

5.      Talkum

v  Pemerian : serbuk halus, putih sampai abu-abu,tidak berbau.

v  Kegunaan : anticaking, glidant, tablet and capsule diluents, lubrikan.

v  pH : 6,5 – 10

v  incompatible : komponen ammonium quartener     

Use	Concentration ( % )
Dusting powder	90 – 99
Glidant and tablet lubricant	1 – 10
Tablet and capsule diluents	5        – 30

    III.            FORMULASI

Akan dibuat 200 tablet asetosal dengan kadar zat aktif 250 mg dan bobot satu tablet dibuat 500 mg.

R/  asetosal                 250 mg

Fasa Dalam (FD) = 92% x 500 mg = 460 mg

Amilum kering     10 %

HPMC                   15 %

Avicel pH 102       qs

Fasa Luar (FL) = 8 %

Na lauril sulfat     1 %

Talkum                 2 %

Amilum Kering     5 %

   IV.            ALASAN PEMILIHAN BAHAN

Bahan	Fungsi	Alasan
Asetosal	Zat aktif	Asetosal merupakan zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak stabil dalam udara lembap karena dapat mengalami hidrolsis. Oleh karena itu dipilih metode granulasi kering. Sedangkan metode kempa langsung tidak dapat diunakan karena asetosal memiliki sifat alir yang kurang baik
HPMC	Pengikat	Menghasilkan tablet dengan kerapuhan yang baik, shg dapat menghasilkan tablet yang cukup keras
Amilum kering	Disintegran dalam	Mempercepat waktu desintegrasi granul, karena lebih mudah menyerap air
Avicel pH 102	Pengisi	Bertujuan untuk memperbaiki sifat alir granul. Kombinasi antara avicel dengan HPMC menghasilkan silfat alir granul yg baik, menambah kekerasan tablet dan memperlama waktu hancur tablet. Hal ini menunjukkan fungsi avicel selain sebagai pengisi juga sebagai bahan pengikat tambahan
Na lauril sulfat	Lubrikan, glidan dan anti adheren	Merupakan lubrikan yang memiliki efisiensi yang baik, dan memiliki sifat yang menguntungkan karena dapat membantu mengurangi gangguan pada proses disolusi obat. Selain itu, Na lauril sulfat juga tidak inkompatibel dengan asetosal
Talkum		dapat meminimalisir kecenderungan zat melekat dalam permukaan pons dengan lebih baik, dan membantu memperbaiki sifat alir granul
Amilum kering	Disintegran luar	Mempercepat waktu desintegrasi tablet, karena lebih mudah menyerap air

     V.            PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN BAHAN

Dimasukkan separuh pelincir ke dalam FD, untuk memenuhi kebutuhan dalam proses pencetakan tablet dan pengempaan pada proses slugging

Fasa dalam + ½ pelincir =

92 % + 0,5 % + 1 %  =  93,5 % x 500 = 467,5 mg

Komponen FD :

Asetosal                                                             = 250 mg

Amilum Kering      10 % x 500mg                      =   50 mg

HPMC                      15 % x 500mg                    =   75 mg

Na lauril sulfat       0,5 % x 500mg                    =    2,5 mg

+

Talkum                   1 % x 500 mg                       =   5 mg

                                                                            378,5 mg

Avicel pH 102 = 467,5 mg – 382,5 mg = 85 mg

Sisa Fasa Luar :

6,5  %

Na lauril sulfat   0,5 %

Talkum               1 %

Amilum Kering 5 %

PENIMBANGAN BAHAN

Asetosal                       =          250 mg x 200 tab        = 50000 mg    = 50 g

Amilum kering            =          50 mg x 200 tab          = 10000 mg     = 10 g

HPMC                          =          75 mg x 200 tab         = 15000 mg     = 15  g

Avicel pH 102             =          85 mg x 200 tab          = 17000 mg     = 17 g

Na lauril sulfat                        =          2,5 mg x 200 tab         = 500 mg         = 0,5 g

+

Talkum                        =          5 mg x 200 tab            = 1000 mg       = 1  g

Total FD                                                                                                = 93,5 g

   VI.            ALAT DAN BAHAN

v  ALAT:               §  Beker gelas §  Gelas ukur §  Corong §  Baskom §  Batang pengaduk §  Spatel §  Cawan penguap §  Plastik §  Cetak tablet §  Lumpang alu §  Neraca analitik §  Alat kempa

v  BAHAN: §  Asetosal §  HPMC §  Avicel pH 102 §  Amilum kering §  Na lauril sulfat

 VII.            PROSEDUR PEMBUATAN

1.      Menyiapkan alat dan bahan – bahan yang akan digunakan

2.      Menggerus masing-masing bahan ( jika perlu ) yang akan digunakan

3.      Menimbang zat aktif serta bahan pembantu

4.      Semua Fasa Dalam (FD) asetosal, amilum kering, HPMC, avicel pH 102, kecuali talkum dan Na lauril sulfat yang digunakan sebagai lubrikan dicampur dalam kantong plastik yang sesuai selama ± 5 - 10 menit. (M1)

5.      Talkum dan Na lauril sulfat ( lubrikan ) FD dimasukkan dalam M1, kemudian diaduk sampai homogen selama ± 2 – 5 menit

6.      Massa M1 dikempa dengan mesin slugging atau mesin cetak tablet

7.      Hasil kempa dihancurkan hingga terbentuk slug

8.      Kemudian slug diayak dengan ayakan mesh 18

9.      Hasil ayakan diperiksa apakah sudah memenuhi syarat atau belum. Apabila belum maka proses slugging ( no.6-9) diulang, maksimal 3x pengulangan

è Tidak memenuhi syarat apabila masih serbuk atau partikel halus, dan apabila granul rapuh

10.  Mengevaluasi slug yang telah memenuhi syarat

11.  Menimbang slug yang telag dievaluasi ( M2 )

12.  Dilakukan perhitungan fase luar yang akan digunakan

Jumlah tab =  X 200 tab = a tab

Bobot massa cetak =  x M2 = b gram

ü  Na lauril sulfat            = 0,5 % x b =

ü  Talkum                        = 1 % x b =

ü  Amilum kering            = 5 % x b =

13.  Mencampurkan fasa luar tersebut dengan sebagian fasa dalam selama ± 1 menit di dalam kantong plastik yang sesuai. Kemudian sisa fasa dalam dan dicampur sampai homogen selama  ± 4- 5 menit

14.  Mencetak campuran bulk dan melakukan evaluasi tarhadap tablet yang diperoleh

VIII.            EVALUASI

Evaluasi granul

1.      Granulometri

Granulometri adalah analisis ukuran dan repartisi granul (penyebarab ukuran-ukuran granul). Dalam melakukan analisi granulometri digunakan susunan pengayak dengan berbagai ukuran. Mesh terbesar diletakkan paling atas dan dibawahnya disusun pengayak dengan mesh makin kecil

Caranya :

·         Menimbang 100 g granul

·         Meletakkan granul pada pengayak paling atas

·         Menggetarkan mesin 5-30 menit, tergantung dari ketahanan granul pada getaran

·         Menimbang granul yang tertahan pada tiap-tiap pengayak

·         Menghitung persentase granul pada tiap-tiap pengayak

Tujuan granulometri adalah untuk melihat keseragaman dari ukuran granul. Diharapkan ukuran granul tidak terlalu berbeda. Granulometri berhubungan dengan sifat aliran granul. Jika ukuran granul berdekatan, aliran akan lebih baik. Diharapkan ukuran granul mengikuti kurva distribusi normal.

2.      Bobot jenis

Kerapatan granul dapat mempengaruhi kompresibilitas, porositas tablet, kelarutan dan sifat-sifat lainnya. (sumber : terj. Lachmann Industri ed.2 hal. 682)

a.      BJ sejati

BJ diukur dengan piknometer gas Beckmann (Sumber : TS)

Ada 2 metode untuk menentukan kerapatan granul, keduanya menggunakan piknometer. Yang pertama menggunakan air raksa sebagai cairan pengisi sela. Yang kedua memakai pelarut yang bertekanan permukaan rendah (misal, benzen) dan tidak melarutkan granul. Ketepatan metode ini tergantung pada kemampuan cairan pengisi sela memasuki pori-pori granul. Kerapatan diukur dari volume cairan pengisi sela yang dipindahkan oleh sejumlah tertentu granul dalam piknometer.

b.      BJ ruah granul (BJ nyata)

Prosedur :

-          Menimbang 100 g serbuk/granul

-          Memasukkan ke dalam gelas ukur

-          Mengamati volume

-          Menghitung BJ ruah

BJ = bobot / volume

Tujuan penetapan BJ ruah

-          Kecepatan aliran

-          Kesesuaian ukuran tablet (diameter/ketebalan)

c.       BJ nyata setelah pemampatan

Perbandingan bobot dengan volumme setelah proses pemampatan (ketukan sebanyak 500 kali)

Kedalam gelas takar dimasukkan 100 g granul. Memampatkan 500 x dengan alat volumeter. Dilihat volume setelah pemampatan.

BJ nyata setelah pemampatan = bobot / volume setelah pemampatan

d.      Bilangan Hausner

Perbandingan antara BJ mampat dengan BJ nyata. Makin meningkat kemampuan untuk dikempa (BJ rendah), makin kurang daya mengalirnya. Makin berkurang kemampuan untuk dikempa (BJ tinggi), makin besar daya mengalirnya.

3.      Kadar Pemampatan

%T = Vo – V500

            Vo

%T = kadar pemampatan

Vo = volume sebelum pemampatan

V500 = volume setelah pemampatan 500 x

%T<20 atau ^V<20 ml →granul memiliki aliran yang baik

Kadar pemampatan dan berat jenis dapat untuk menilai aliran

4.      Kompresibilitas

%K = Dapt – D avc  x 100%

            Dapt

Davc = berat jenis nyata sebelum pemampatan

Dapt = berat jenis nyata setelah pemampatan 500 x

Jika % K :

·         5 – 10%→aliran sangat baik

·         11 – 20 % →aliran cukup baik

·         21 – 25% →aliran cukup

·         >26% →aliran buruk

5.      Aliran

Dua metode yang paling umum dipakai yaitu :

a.      Metode sudut baring

Prosedur penetapan :

-          Melatakkan corong pada suatu ketinggian yang dikehendaki (H) di atas kertas grafik yang terletak pada bidang horizontal

-          Menghitung granul perlahan-lahan sampai ke ujung corong

-          Mengamati dan mengukur jari-jari (R) dari alas tumpukan granul yang berbentuk kerucut

-          Menghitung sudut istirahat granul

α < 30 → bahan dapat mengalir bebas

α < 40 →biasanya daya mengalirnya kurang baik

b.      Metode kecepatan aliran Hopper

Kecepatan aliran dipakai sebagai metode untuk menetapkan kemampuan mengalir

Dihitung jumlah granul yang mengalir dalam suatu waktu (gram/detik)

-          Menimbang beker gelas kosong (Wo)

-          Set skala ke nol

-          Memasukkan serbuk/granul ke corong

-          Menghidupkan alat dan mengamati serbuk/granul

-          Mencatat waktu aliran (T)

-          Menimbang beker gelas berisi serbuk/granul (Wt)

-          Menghitung aliran serbuk atau granul

Aliran = (Wt – Wo)/T

Tujuan penetapan : menjamin keseragaman pengisisan ke dalam cetakan

Evaluasi tablet

a.      Uji penampilan

Tablet diamati secara visual meliputi : warna ( homogenitas ), bentuk ( bundar, permukaan rata/cembung ), cetakan ( garis patah, tanda, logo pabrik ) dll.

Dari uji penampilan didapatkan tablet yang memiliki                      :

warna         : cukup homogen

bentuk         : memiliki bentuk yang bundar, memiliki permukaan atas yang cembung dan permukaan bawah yang rata.

cetakan       : dapat dilihat bahwa garis patah pada cetakan terlihat jelas.

b.      Uji keseragaman ukuran

Kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak boleh lebih dari 3x dan tidak kurang dari 1/3 tebal tablet. Uji diameter dan ketebalan tablet ini dilakukan terhadap 20 tablet.

c.       Uji keseragaman bobot

Dalam farmakope indonesia  , persyaratan uji keseragaman bobot            :

Bobot rata-rata (mg)	Deviasi maksimum ( %)
	2 tablet	1 tablet
2 mg atau kurang	15	30
25 - 150 mg	10	20
151- 300 mg	7,5	15
>300 mg	5	10

d.      Uji kekerasan

Dilakukan dengan alat hardness tester. Kekerasan tablet diukur terhadap lluas permukaan tablet dengan menggunakan beban yang dinyatakan dalam kilogram. Satuan kekerasan adalah Newton, kp.

e.      Uji friabilitas

Parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada suatu ketinggian tertentu.

Tujuan penetapan : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialami sewaktu pengemasan dan pengiriman.

Prosedur

·         20 tablet diambil secara acak

·         Tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (w/0)

·         Masukkan dan uji (100 x) putaran

·         Bersihkan tablet dan timbang (w/t)

·         Hitung % friabilitas tablet

% F = (w0-wt) / w0 x 100%

Persen friabilitas yang dapat diterim adalah < 1%

Persyaratan resmi sediaan tablet

1.       Uji keseragaman sediaan FI, halaman 999-1000

Meliputi keseragaman bobot dan kandungan.

Persyaratan keragaman bobot: untuk tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih / 50 % lebih dari bobot total.

¯  Prosedur penetapan keseragaman sediaan

-          Pilih tidak kurang dari 30 tab

-          Dari 30 tab, timbang 10 tab satu persatu dan hitung bobot rata-rata

¯  Prosedur penetapan sediaan kandungan

-          Pilih tdk kurang 30 tab

-          Dari 30 tab tsb, tetapkan kadar 10 tab satu persatu sesui denga monografi

2.       Uji waktu hancur (FI IV Hl 1086

Untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam monografi, kec dinyatakan lain dlm  etiket bahwa tab / kapsul digunakan sebagai tablet isap / kunyah.

Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan yang tertinggal pada kasa alat ujji merupakan masa lunak yang tidka mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut atau cangkang telur.

3.       Uji disolusi

Diguanakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi disolusi yang tertera dalam masing – masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul . persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul lunak kec dinyatakan dlm monografi. Uji disolusi tidak secara khusus dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik. Penggunaan disesuaikan dengan monografi

    IX.            DAFTAR PUSTAKA

& American Pharmaceutical Association. 1994. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5^th  edition. London : The Pharmaceutical Press.

& Department of Pharmaceutical Sciences. 2009. Martindale The Complete Drug Reference, thirty - sixth edition. London : The Pharmaceutical Press.

& Departemen Kesehatan Republic Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia, edisi ketiga. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan.

& Departemen kesehatan RI, 1995. Farmakope Indonesia, edisi IV. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan.

& Faizatun, Kartiningsih, Liliyana. 2007. Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia : Formulasi sediaan shampoo Ekstrak Bunga Chamomile dengan Hidroksi Propil Metil Seluosa sebagai Pengental. Jakarta Selatan : Fakultas Farmasi Universitas Pancasila